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GMP疑难问题解答/消毒剂轮换:需要使用多少种消毒剂?

2023-08-04 11:11:10

文章来源:翻译组 GMP办公室 

摘自PDA电子期刊,2023年7月1日- Contamination Control Through Cleaning and Disinfection: Reviewing the Strategy

消毒剂轮换

长期以来,使用一种以上的消毒剂一直是EU GMP附录1的建议。附录1提供了有关消毒剂轮换使用策略的进一步信息,但附录1中的当前文本可能会导致对其含义的一定程度的解释 - “应使用一种以上的消毒剂,以确保它们具有不同的作用机制,并且它们的组合使用对所有细菌和真菌都有效。消毒应包括定期使用杀孢子剂。”


一个简单的解释是对需要控制的微生物进行消毒剂轮换。这应基于哪种类型的微生物对所制造的设施、工艺或产品构成风险。需要明确的是,监管未要求轮换具有相同杀菌声明的杀菌剂,即两种杀菌剂,但要确保轮换满足相关的杀菌剂需求。


对于大多数公司,轮换控制将针对细菌,细菌芽孢,霉菌和酵母菌。一般不需要杀病毒剂,除非与活细胞相关。广谱杀菌剂对除最具抵抗力的生物体 - 细菌内生芽孢以外的所有生物都有效。因此,根据风险,一个好的轮换策略是使用广谱杀菌剂(如上所述)与杀芽孢剂轮换。


简化轮换方法带来的另一个好处是减少一个工厂使用的消毒剂数量。这将使正确杀菌剂轮换的管理更容易,降低出错的风险,降低消毒成本并减少对环境的影响。如果工厂也选择低残留杀菌剂作为轮换策略的一部分,这也将对消毒残留管理产生积极影响。


物料传递的污染控制

洁净室控制的一个关键问题是物品和物料从非受控的仓库转移到洁净室,并进入高级别区域。良好规定的转移消毒程序将解决污染进入关键区域或设备(如隔离器)的可能性。


一个好的转移消毒程序将包括两个要素。日常物品的传递,例如消耗品、防护服材料和环境监测设备。该过程的第二部分是管理非日常物品的传入。附录1认识到非日常物品造成的污染风险,并加强消毒以降低风险 - “任何需要转移的未经批准的物品都应作为例外预先批准。应根据制造商的CCS并记录适当的风险评估和缓解措施,并应包括质量保证部门批准的具体消毒和监测计划。


任何关于物料传递污染风险的评估都应考虑以下因素:

  • 消毒过程是否到位?如果是,所选的消毒剂是否能够覆盖预期可见的微生物污染范围,包括细菌内生芽孢?

  • 工厂是否确定了被消毒物料与消毒剂的相容性?


消毒方法是否考虑了常见的柔性表面、高气流区域的接触时间以及所需的人工灵活性和聚焦程度?如果这些问题的答案是利用“喷洒技术”,那么CCS中可能存在一些空白。


不同法规、指南对消毒剂轮换的看法:

关于消毒剂是否需要轮换,中美殴及行业协会对此有不同的看法。对于微生物对消毒剂产生耐受性,多年来也存在较大争议。除了上述EU GMP附录1外,其他法规和协会指南对此的看法具体如下:


中国GMP(2010版)附录一 第九章 消毒

第四十四条 应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。一般情况下,所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况,应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限,不能用以替代化学消毒剂。


FDA 行业指南:无菌加工生产的无菌药品—现行的生产质量管理规范(cGMP)


日常使用的消毒剂应当有效针对从厂房设施回收的有活力的常见微生物群落。许多常见的消毒剂对孢子是无效的。比如:70%的异丙醇对芽孢杆菌孢子无效。因此,合理的杀菌程序也包括一个杀孢子剂,根据书面计划和当环境数据指出有形成孢子的微生物存在时使用。


USP <1072>消毒剂和防腐剂

微生物对抗生素产生耐受性的形成是一个很好描述的现象。 但微生物对消毒剂的耐受性却不太可能,因为消毒剂是一种比抗生素杀灭能力更强的一种试剂,并且应使用高浓度来抑制少量通常不能活跃生长的微生物。


PDA TR 70  无菌生产设施的清洁消毒程序原理
对于微生物可能对清洁剂、消毒剂和杀孢子剂产生耐受性,多年来存在较大争议。担心微生物可能对这些产品产生耐受性是基于其对抗生素出现耐受的理论关系上。


迄今为止,尚没有已发表的结论性试验资料来证明微生物对这些产品产生耐受。对抗生素的耐受通常是通过对一个单一基因的修饰获得的(或获得一个单一的基因),从而阻断了抗生素的特定作用。洁净室中使用的抗微生物试剂持续有效,因为其对一系列细胞生理活性具有多种作用。这意味着洁净室发现的少量微生物需在较短时间内(如5分钟接触时间)完成多次突变,以克服抗微生物试剂的不利作用。因此,考虑到环境因素和较低的微生物数量,微生物对消毒使用的试剂产生耐受性是极不可能的。


因此,药品和生物技术企业已不再恪守两种消毒剂轮换的做法。这种早期普遍接受的做法导致残留水平过高,并且忽视了实际消毒效果。如今多数公司采用一种消毒剂和一种杀孢子剂轮换的系统,以更有效地降低微生物负载。这种轮换要优于多种消毒剂的轮换。必要时,可仅采用已证实有效的一种杀孢子剂,而不进行轮换。如果定期使用,则可破坏污染水平确保达到适当的环境要求。

然而,由于杀孢子剂固有的腐蚀性,并不鼓励只使用杀孢子剂。


所有轮换系统都应依据区域分级、环境监控数据和/或风险评估进行合理评价。


2010年版 GMP疑难问题解答(CFDA高级研修学院)

问题:2010年版GMP中,没有提及“消毒剂轮换”的说法,是否说“消毒剂可以不轮换”?

答:在无菌药品附录第四十三条中有以下规定,“一般情况下,所采用消毒剂的种类应当多于一种。”洁净室中的微生物虽然不至于对消毒剂产生耐受性,但由于消毒剂的消毒效力等级和作用机理不同,轮换使用消毒剂的做法,对洁净室微生物污染控制更为有效,并已经广泛应用于制药业的实践当中。


问题:国内大部分企业在生产车间内使用的手消毒剂都是75%的乙醇,没有别的代替更换的消毒剂,请问长期使用是否会有某些耐受菌的产生,我们应该如何解决?

答:

1、手套消毒使用75%乙醇是一种比较好的方式,因其易于挥发而且残留水平得到公认;

2、由于异丙醇的杀菌效果要比乙醇高,国外也使用异丙醇作为手套消毒剂;

3、乙醇和异丙醇这两种消毒剂,没有必要轮换,选择一种即可;

4、无论在洁净室中使用何种消毒剂,从作用机理上讲都不会产生所谓的耐药菌。比如,醇类本身就不能够杀灭芽孢微生物,这是由其作用机理决定的,因此对仅使用醇类消毒剂的环境而言,如果检出芽孢,则应该考虑设施和人员行为等因素,必要时可以更换髙效的消毒剂。



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